Artigo - Medicina e Farmacologia do Esporte

Dr. Edson Carlos Z. Rosa

Cirurgia da Face

Fisiologia Humana Geral e do Esporte

Doutor em Ciências Médicas (h.c)

Pesquisador em Medicina Metabólica Humana com foco no esporte e exercício

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O termo SARMs (Moduladores Seletivos dos Receptores Androgênicos) tem sido controverso desde o início dos anos 90, quando foi introduzido pela primeira vez na ciência. Mas ganhou mesmo força nas pesquisas e começou a se evidenciar a partir de 2007, quando se obteve um grande número de publicações com este termo. Nos últimos 20 anos, o número de publicações aumentou relativamente. 

Desde sua descoberta, os SARMs foram anunciados como a possível terapia de andrógenos do futuro. São drogas de pequenas moléculas sintéticas projetadas, que podem exercer seletivamente vários graus de efeitos agonistas e antagonistas no receptor de andrógeno (AR) em todo o corpo.

O mesmo promete terapias novas e convenientes, que facilitam benefícios para tecidos específicos, porém sem efeitos colaterais fora do alvo. 

Dadas às inúmeras desvantagens da terapia de reposição de testosterona (TRT) que podem limitar seu uso, incluindo formulações atualmente disponíveis e efeitos adversos comuns, pode se entender a excitação que cerca os SARMs.

Estrutura Molecular de Substâncias moduladoras hormonais e metabólicas 

Os moduladores hormonais e metabólicos são substâncias que influenciam os hormônios e, assim, modificam seus efeitos no metabolismo. A classe de moduladores hormonais e metabólicos compreende em uma variedade de substâncias que modificam os efeitos dos hormônios, seja bloqueando ou estimulando receptores, ou aumentando ou inibindo reações enzimáticas específicas.

Os moduladores hormonais possuem vários grupos de compostos sintéticos, que atuam modulando diversas vias hormonais endógenas e vias específicas de transdução dos músculos locais. Na maioria dos casos, o objetivo de tais moduladores é melhorar o desempenho do exercício, entretanto, no caso de inibidores da aromatase, moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) ou outras substâncias antioestrogênicas, podem atuar neutralizando os indesejáveis efeitos colaterais da administração de esteroides androgênicos anabólicos (AAS). Os andrógenos são prontamente convertidos em estrógenos pela enzima aromatase.

Os inibidores da aromatase são, portanto, uma classe de drogas que limitam essa conversão, ligando-se à aromatase e tornando-a inativa. Os SERMs são drogas antiestrogênicas atraentes, pois têm como alvo, tecidos específicos sem afetar outros órgãos. A utilização do SERMs por homens resulta em um aumento da secreção de gonadotrofinas pela hipófise e um aumento subsequente na circulação testosterona.

Além disso, sua utilização pode ter como objetivo prevenir o desenvolvimento de ginecomastia, que ocorre com o abuso de AAS.

Embora os efeitos ergogênicos dos andrógenos tenham sido descobertos empiricamente logo após a identificação da testosterona como o principal andrógeno masculino de origem testicular em 1935, suas aplicações para o desempenho esportivo de elite foram desenvolvidas principalmente durante a Guerra Fria por experimentos de tentativa e erro realizados em atletas de elite. Entretanto, a base científica do doping por andrógeno só foi objetivamente provada na década de 1990.

Até então, o consenso estabelecido era que os andrógenos exógenos não tinham efeito em homens eugonadais, cujos receptores de andrógenos já estavam saturados por testosterona endógena.

Receptores Andrógenos e sua diversidade estrutural molecular

Os receptores de andrógenos (AR) são membros da superfamília de receptores nucleares, à qual pertencem os receptores dos hormônios tireoidianos, estrogênio, progesterona, vitamina D, ácido retinóico, glicocorticoides e outros. O AR é um fator de transcrição que regula a expressão de genes alvos dos hormônios androgênios.

A transcrição mediada por androgênios pode ser realçada ou inibida por interações entre o AR e cofatores, pois esses cofatores ou co-reguladores, por definição seriam moléculas que formam complexos multiproteicos que podem se ligar a qualquer um dos domínios do AR, alterando sua atividade transcricional, além de poderem agir como cinases, ATPases, acetilases, desacetilases e proteases para facilitar o acesso da RNA polimerase II e, consequentemente, a transcrição. 

Os receptores de hormônios esteroides ou nucleares desempenham papéis fundamentais na organogênese, fisiologia e patologia de uma variedade de tecidos. 

O principal andrógeno masculino é a testosterona que atua por meio de sua ligação com receptores específicos nucleares, sendo que em determinadas células alvo pode sofrer ação da enzima 5 alfa-redutase, com a consequente formação da diidrotestosterona. 

A partir de uma reação de redução mediada pela enzima 5 redutase e 3α-redutase, a testosterona pode dar origem a 5α-diidrotestosterona (DHT) e a 3α, 5α- androstenediol respectivamente nos tecidos periféricos. Cerca de menos de 1% da testosterona pode ser convertida em estradiol e estrona através da ação enzimática da aromatase. 

A diidrotestosterona é o androgênio mais potente, pois quando ligada ao seu receptor apresenta meia vida mais longa que, por sua vez, amplifica a ação androgênica. A forma reduzida em 5α (DHT) levaram à busca de agonistas seletivos de tecido do AR que poderiam potencialmente ativar o AR em tecidos selecionados enquanto poupava outros tecidos, como próstata, coração e fígado.

Para contornar as limitações resultantes da ativação global do receptor, os pesquisadores procuraram ligantes, conhecidos como moduladores seletivos de receptores (SRMs), que ativam os receptores de uma maneira específica do tecido.

Os SERMs foram os primeiros SRMs a serem caracterizados e desenvolvidos, décadas após a descoberta dos SERMs, os moduladores seletivos do receptor de andrógeno (SARMs) foram descritos pela primeira vez e posteriormente desenvolvidos para facilitar a ativação seletiva do tecido do AR. 

Isso foi seguido pela descoberta de moduladores seletivos do receptor de glicocorticoide (SGRMs), moduladores seletivos do receptor de progesterona (SPRMs), dentre outros.

A maioria dos SARMs desenvolvidos até agora são não esteroidais e tem a capacidade de ativar o AR em músculos e ossos, sem ativação associada ou ativação mínima do AR na próstata ou nas vesículas seminais. 

Podemos dizer que os SARMs são drogas de pequenas moléculas quimicamente projetadas que podem exercer seletivamente vários graus de efeitos agonistas e antagonistas no AR em todo o corpo, pois como os andrógenos, os SARMs entram no citoplasma e se ligam ao AR.

Após a translocação para o núcleo, o complexo SARM-AR atua como um regulador transcricional e recruta cofatores e proteínas co-reguladoras, modulando a resposta transcricional à ligação do complexo AR. 

Enquanto o AR é universalmente expresso, os complexos SARM-AR podem ter efeitos variados devido ao recrutamento de cofator variável. 

Essas configurações complexas, juntamente com as diferenças dependentes do tecido nos padrões de expressão do AR e no ambiente regulatório, permitem uma imensa diversidade de ações. 

Os SARMs podem ser administrados por via oral ou transdérmica, são em sua maioria não esteroidais e são capazes de ativar o AR tanto no músculo quanto no osso humano, no entanto, por não serem metabolizados em diidrotestosterona (DHT) pela 5 alfa redutase, o risco de efeitos androgênicos é reduzido. Além disso, os SARMs não são metabolizados em estrogênio pela aromatase, limitando os efeitos estrogênicos. 

Várias classes estruturais diferentes de agonistas de AR não-esteroidais foram descobertas e desenvolvidas, sendo a maioria dos quais adotam os farmacóforos dos anti-andrógenos não esteróides que foram desenvolvidos nas décadas de 1970 e 1980. 

O conceito de um modulador de AR seletivo para tecido foi documentado pela primeira vez em 1999 e os SARMs de arilpropionamida foram os primeiros a demonstrar seletividade tecidual in vivo em 2003, seguido mais tarde naquele ano por um SARM de tetrahidroquinolina (THQ), e quinolina em 2006. 

A maioria dos esforços de pesquisa atuais tem se concentrado no desenvolvimento de agonistas AR não esteroidais como agentes seletivos de tecido, mas também há interesse no desenvolvimento de antagonistas AR seletivos de tecido e SARMs esteroidais.

Os SARMs possuem ação diferente dos anabolizantes, consequentemente os efeitos secundários também são diferentes, proporcionando menores efeitos colaterais. Eles apenas ativam os receptores de andrógenos em tipos específicos de tecidos, em vez de aumentar seus níveis gerais de testosterona, com isso, há redução da probabilidade de problemas adversos em longo prazo.

Os esteroides anabolizantes estimulam a hipertrofia muscular ou crescimento, ativando os receptores de androgênio do corpo todo, tendo como função principal o aumento de testosterona e seus derivados, ao contrário dos SARMs. Os SARMs são receptores seletivos independentes de testosterona, não são tão fortes quanto os esteroides anabolizantes e não têm seus efeitos de aumento da masculinidade, e é por isso que são mais bem tolerados pelo sexo feminino.

O receptor AR está localizado no citoplasma da célula em uma forma inativa, pois a inatividade do AR é atribuída pela ligação à proteína heat shock protein 90 (HSP90).

Durante o processo de ativação, o AR se liga à testosterona ou ao seu metabolito ativo 5α-diidrotestosterona (DHT), ocorrendo um processo de dissociação e formação de homodimeros, que são direcionados para o núcleo por meio de um sinal de localização nuclear intrínseco. No núcleo, as proteínas co-reguladoras interagem com os genes dos fatores de transcrição conhecidos como elementos de resposta a andrógenos (ARE), após esta etapa os fatores de transcrição ativam o complexo essencial para a proliferação e diferenciação de células alvo. Para o SARMs, a via de ativação é semelhante à da testosterona, sendo que a diferença ocorrida durante o processo não produz a DHT e o processo de sinalização ocorre por proteínas secundarias, não ativando as proteínas HSP90, mas sim sinalizadores AR no citoplasma, gerando a cascata de eventos celulares de biossíntese e anabolismo.

Considerações Finais

Podemos dizer que os SARMs são moléculas sintéticas projetadas para atuar em tecidos específicos, ou seja, agem apenas em determinados locais no organismo e os EAAS agem em todo organismo e podem afetar outros tecidos não específicos, gerando, assim, efeitos colaterais reversíveis ou irreversíveis, dependendo dos fatores relacionados.

Os efeitos metabólicos dos SARMs, normalmente são mais voltados para quadros patológicos, incluindo câncer, sarcopenia, caquexia, dentre outros, permitindo, assim, que possam desenvolver protocolos de tratamentos para sintomas dessas doenças.

Já os EAAS, são utilizados também para algumas patologias, porém, existem os seus efeitos colaterais que podem ser prejudiciais à saúde dos pacientes, seja do sexo masculino ou feminino, atletas, adeptos de treinos ou não.